definizione

La colorazione giallastra ed uniforme della cute, delle sclere e delle mucose conseguente ad un eccessivo e patologico innalzamento dei livelli di bilirubina dei valori ematici di bilirubina, con conseguente accumulo della sostanza a livello locale: spesso colpisce i neonati nella prima settimana di vita, essendo una condizione parafisiologica, ma può comparire a qualsiasi età per problemi molto diversi, dalle malattie del sangue a quelle del fegato, passando per alcune infezioni e l’assunzione di alcuni medicinali; il problema alla base dell’insorgenza dell’ittero, è l’accumulo di bilirubina, un pigmento di colore giallo-rossastro che si forma per effetto del catabolismo dell’emoglobina contenuta negli eritrociti.

Viene definita anche itterizia; il termine ittero deriva dal greco ἴκτερος (íkteros), lemma che in greco indicava sia il colore giallo della cute, sia un passeraceo dal petto giallo, il rigogolo (Oriolus oriolus) un uccello che, per magia simpatica, curasse l’itterizia: chi era affetto da questo morbo, doveva osservare il rigolo che, per simpatia avrebbe assorbito il colore giallo, assorbendo la malattia fino a morirne ma, liberando al contempo il malato dall’itterizia.

metabolismo della bilirubina

Questo pigmento deriva dal catabolismo dell’emoglobina contenuta nelle emazie invecchiate, distrutte durante l’emocateresi; in condizioni normali, tutta la bilirubina viene eliminata mediante un meccanismo che solitamente si trova in equilibrio fra ciò che viene prodotto e ciò che viene metabolizzato per essere degradato.

Gli eritrociti hanno una vita media di 110-130 giorni, trascorsi i quali vanno in contro a rottura spontanea mentre tentano di passare nei capillari o sono intercettati dai macrofagi della milza: l’emoglobina contenuta negli eritrociti viene catabolizzata e il gruppo prostetico eme (che rappresenta il cuore legante l’ossigeno dell’emoglobina) viene liberato, con il distacco del ferro che era contenuto al suo interno e della globina, e convertito in biliverdina (un pigmento di colore verde), prontamente convertito in bilirubina (pigmento di colore giallo-rossastro); una parte della bilirubina (circa il il 20%) si forma dal catabolismo di emoproteine sieriche quali la mioglobina, i citocromi, le perossidasi e le catalasi).

Questa bilirubina (non riutilizzabile) è detta non coniugata (o indiretta) ed è insolubile, per cui, per essere trasportata nel torrente ematico, deve essere legata a una proteina sierica prodotta dal fegato, l’albumina che funge da carrier: la bilirubina non coniugata viene inviata al fegato dove passa dai sinusoidi alle cellule epatiche all’interno delle quali si distacca dall’albumina e viene coniugata con acido glucuronico, trasformandola in bilirubina diglucuronide, detta bilirubina diretta (o bilirubina coniugata) rendendola idrosolubile, per facilitarne l’eliminazione urinaria

La bilirubina così coniugata è resa solubile e viene quindi escreta dall’epatocita nella bile, e viene poi riversata nell’intestino tenue; giunta nelle regioni distali del tenue (ileo) e nel colon, viene scissa dalle β-glucuronidasi in acido glucuronico e bilirubina: buona parte di quest’ultima, poi, viene ridotta in urobilinogeno da enzimi della flora batterica intestinale, mentre una piccola quota dell’urobilinogeno prodotto (circa il 20%) e della bilirubina rimasta non processata dai batteri viene riassorbita dalla mucosa ileo-colica e mandata in circolo.

L’urobilinogeno ematico è per lo più captato dagli epatociti, che provvederanno a reimmetterlo nel circuito biliare, mentre in piccola parte viene filtrato a livello renale, qui ossidato in forma di urobilina e infine espulso con l’urina: è proprio l’urobilina a dare all’urina il suo caratteristico colore giallo paglierino. La maggior parte dell’urobilinogeno (circa l’80%) viene invece ulteriormente trasformato, per opera della flora del colon, in stercobilina, che verrà espulsa con le feci; la bilirubina e i suoi derivati (stercobilina) conferiscono alle feci il loro caratteristico colore marrone.

eziopatogenesi dell’ittero

Nelle malattie in cui viene distrutta troppa emoglobina oppure si verifica una riduzione dell’eliminazione della bilirubina, questa si accumula nel sangue e nel corpo, portando al manifestarsi dell’ittero: affinché l’ittero sia visibile il livello di bilirubina deve superare 2,5 mg/dL (o mmol/L); un ittero lieve (sub-ittero), osservabile esaminando le sclere alla luce naturale, è di solito evidenziabile quando i valori della bilirubina sierica sono compresi tra 1,5 – 2,5 mg/dL (o mmol/L).

Occorre stabilire se l’insorgenza sia da ascriversi ad un eccesso di bilirubina diretta (coniugata con acido glucoronico) o ad un incremento della bilirubina indiretta (non ancora processata dal fegato): in genere se le urine appaiono scure significa che la bilirubina coniugata viene regolarmente eliminata, mentre l’assenza dei tipici riflessi paglierini induce a pensare che qualcosa a livello epatico non funziona correttamente, così come è bene ricordare che la tipica colorazione delle feci è dovuta alla conversione chimica della bilirubina in urobilina e stercobilina da parte dei batteri intestinali e degli enzimi enterici: ovviamente, ad ogni buon conto, l’esame ematico della concentrazione della bilirubina indiretta e della bilirubina diretta una discriminante fondamentale per una corretta diagnosi differenziale.

iperbilirubinemia non coniugata
(aumento bilirubina indiretta)

Può essere dovuta ad un’aumentata produzione di bilirubina e/o all’ impossibilità da parte del fegato di effettuare il processo di coniugazione con acido glucuronico: è un’ittero emolitico (ittero pre-epatico) in quanto la produzione di bilirubina aumenta come conseguenza dell’incremento dell’emolisi, come avviene nell’aumentato stress ossidativo dei globuli rossi conseguente alla presenza di deficit enzimatici (come nel “favismo”, ove si riscontra un deficit di G6P-DH, glucosio-6-fosfato deidrogenasi), nelle trasfusione di sangue non compatibile, nelle anemie emolitiche autoimmuni, nella eritroblastosi fetale. L’aumento della bilirubina indiretta può essere anche espressione di una patologia epatica che condiziona la glucuronazione (cirrosi oppure sindrome di Crigler-Najjar) o la captazione della bilirubina (sindrome di Gilbert).

iperbilirubinemia coniugata
(aumento bilirubina diretta)

Questo tipo di iperbilirubinemia è ascrivibile alla presenza di un ittero colestatico o di un ittero post-epatico, associati a colestasi, condizione in cui la bilirubina viene normalmente prodotta, va a costituire la bile, ma questa incontra un ostacolo e non può percorrere il normale tragitto che la porterebbe nell’intestino e quindi a essere eliminata con le feci; l’iperbilirubinemia coniugata porta all’insorgenza di un quadro clinico contraddistinto da sintomi e segni, che coesistono con l’ittero quali:
→ bilirubinuria (urine color marsala o color Coca-Cola) – la bilirubina diretta, essendo idrosolubile (a differenza di quella indiretta), una volta in circolo può essere eliminata con le urine, conferendogli il caratteristico colore;
→ feci ipocoliche o feci acoliche – il colore delle feci è normalmente dato proprio dai pigmenti biliari, che in questa situazione non raggiungono l’intestino;
→ prurito – i sali biliari, quando vanno in circolo tendono a depositarsi a livello cutaneo, dando appunto un intenso prurito.

La causa pi frequente, da un punto di vista statistico, di ittero colestatico è la calcolosi della colecisti con ostruzione del dotto biliare che causa un ostacolo al deflusso della bile, ovvero la coledocolitiasi: sebbene le feci ipocoliche e la bilirubinuria siano caratteristiche dell’ittero colestatico, possono presentarsi anche in altre patologie intra-epatiche non ostruttive, pertanto non possono essere considerati sintomi patognomonici; oltre alla coledocolitiasi, le principali cause di ittero ostruttivo sono le neoplasie delle vie biliari, dell’intestino e della testa del pancreas, i processi infiammatori delle vie epatiche (colangiti, papilliti, odditi …) le pancreatiti croniche, le compressioni ab extrinseco esercitate da strutture che schiacciano le vie biliari (cisti, neoplasie, carcinoma della testa del pancreas), la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor (alterata escrezione della bilirubina coniugata).

ittero neonatale

Sebbene venga solitamente considerato fisiologico, causato dall’aumentata emocateresi postnatale non essere supportata dalle capacità epatiche di smaltimento (in quanto ancora immature), in realtà può divenire una forma patologica di ittero (kernicterus):  presente in circa il 50% dei neonati a termine e nell’80% dei neonati pretermine e si manifesta in seconda/terza giornata e può durare fino a 8 giorni nei neonati a termine e fino a 14 nei pretermine.

I livelli di bilirubina solitamente si assestano senza alcun intervento anche se, in alcuni casi di ittero neonatale è opportuno effettuare il trattamento con l’esposizione a una intensa luce blu (fototerapia) in quanto può provocare danni permanenti quando la sua concentrazione supera i 20–25 mg/dL (kernittero) in quanto la bilirubina ha degli effetti tossici sul sistema nervoso centrale; l’ittero neonatale può rappresentare l’eziologia di alcune anomalie, come ad esempio la discromia dello smalto dentario.